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中国、欧盟对原料药GMP检查方面的差异比较  

2012-05-29 19:40:57|  分类: 质量管理 |  标签: |举报 |字号 订阅

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近一段时期,在被欧盟EDQM(欧洲药品质量和健康管理局)暂停的COS证书(欧洲药典适用性证书)中,中国企业占了相当大的比例。根据EDQM的统计数据显示,在2007年核查过的生产现场中,有18%不符合要求,2008年这个数字是21%2009年前9个月则上升至35%[1 ]。相比欧盟对原料药现场检查的高不符合率,在中国的GMP认证核查中却鲜有企业被勒令整改或认证不通过的现象。那么,在对原料药现场检查方面,中国和欧盟存在哪些差异呢?我们对此进行比较,希望对我国的原料药生产企业和监管机构有所借鉴。

 

1 中国、欧盟在对原料药GMP现场检查方面的差异

1.1检查的依据不同在对原料药现场检查时,中国依据的是98GMP[2],而欧盟依据的是ICH Q7a和注册资料DMF。从检查条款看,98GMP共计14章(88条)0.74万字[3],而ICH Q7a共计19章大约2万字,在字数上ICH Q7a98GMP的近3倍。同时,在欧盟的现场检查时,还要重点核查生产工艺与注册DMF的一致性,而中国的GMP检查较少涉及对注册工艺的核查。在欧盟,有EMEAISPEICHPIC/S等组织出版了大量的与GMP相配套的指南文件,以指导企业如何更好的遵从和实践GMP;但在中国,配套的指南文件较少,这也使得中国的GMP检查员在对法规的把握上因人而异。

1.2 检查的重点不同中国的GMP检查多以GMP条款为出发点,侧重于对受审产品的生产现场、卫生清洁、人员培训等细节进行检查,在审计报告中罗列的问题也多以现场发现为主,如设备状态标识不规范、某房间无压差指示装置、已清洁的工具和未清洁的工具未分开存放等。但对于GMP的延伸或引申问题都有所忽略,对深层次问题关注不够[4]。而欧盟的现场检查以是否影响产品质量为出发点,侧重于对整个公司质量体系的检查,除生产管理之外还包括质保体系、物料管理、文件管理、实验室管理、生产工艺与注册工艺的一致性等。同时,欧盟检查更多的关注产品年度报告、风险管理、偏差等,而这些是中国98GMP所没有引入的。在正式检查前,欧盟通常提示受审企业:检查官可以审阅任何有必要的文件,可以查看任何有必要的区域,且要求企业在最短的时间内予以提供和配合。这使得欧盟的检查范围和检查区域非常广泛,而中国的GMP检查只是针对受审产品。当检查完毕后,欧盟会在12月内形成一份长达10多页的现场检查报告,以对受审产品的质量体系和生产现场进行全面概述,同时受审企业须在1个月内提供长达几百页的整改报告。而中国GMP检查结束后会当场宣布一份12页的简短的现场检查报告,同时要求企业在1周内完成整改报告。

1.3 检查的氛围不同由于东西方文化习俗的不同,在欧盟GMP检查时,检查员与受审企业只是单纯的审计与受审计的关系,欧盟检查员不接受任何的馈赠和礼品;而在中国,由于是国家药监局委托省局组织对原料药进行现场检查,检查员与受审企业会存在或多或少的认知关系,再加上中国特有的社会风气和潜规则,会使得检查的力度大打折扣。在时间安排上,欧盟检查一个产品需要23名检查员23天的时间,随着受审产品的增多,审计时间会相应延长[5];而中国无论检查一个产品还是多个产品,都是3名检查员和3天时间[6]。据不完全统计,在正式的官方检查时中国花费在单个产品上的检查时间只相当于欧盟的1/3左右。对于GMP检查的结果,中国只是针对受审产品,与其它产品无关;而欧盟检查的是整个公司,若1个产品检查不通过,其它产品很可能会受到牵连。再者,在中国检查不通过的比例很低,而欧盟EDQM200919月份检查不通过的比例高达35%,且不通过的企业主要集中在中国等亚洲企业。若检查不通过,EDQM会将检查结果与欧盟成员国的药监机构、FDA等共享,并在其网站上予以公布。接下来,用户会立即查封检查不合格的产品和企业,而中国对GMP检查不通过的企业社会反响并不大。

1.4 评判的标准不同根据中国《药品GMP认证检查评定标准》[7],当存在严重缺陷或一般缺陷大于20%时,GMP认证不予通过;而欧盟对评判标准没有硬性规定,只是基于对药品质量影响程度的风险评估,将审计缺陷分为关键缺陷、主要缺陷和一般缺陷,如果审计中存在关键缺陷或多个主要缺陷,则检查不予通过[8]

 

2、中国GMP现场检查薄弱之处及原因分析
通过上述对比可以看出,相比欧盟对原料药的现场检查,中国的GMP检查无论在深度上还是广度上都处于相对弱势的状态。分析其中的原因,主要是以下几个方面:

2.1 在意识形态方面中国民众的GMP意识还比较薄弱,无论是制药企业还是监管部门都没有上升到维护患者权益的高度来推行GMP认证。中国的原料药产业自2004-06-30强制推行GMP认证以来只有6年的时间,而欧盟GMP检查的历史却走过了几十年的历程。由于GMP意识的缺失,使得民众对药品的GMP状态缺乏更高的要求和监督,也使得制药企业和监管部门缺少必要的责任感和使命感。

2.2 GMP法规方面欧盟GMP会保持随时更新,以适应企业发展的需要,且欧盟的很多协会性组织出台了很多指南性文件,以帮助企业更好的理解和执行GMP;但中国自98GMP以来,已有10多年没有修订GMP98版的GMP早已落后于现代制药行业的发展。认证标准的落后是造成我国GMP检查工作薄弱的一大主要原因。如果再上升到法律层面,中国对GMP违规企业没有足够的惩罚措施和响应机制。按照《药品管理法》第七十九条规定:药品生产企业未按规定实施GMP规范的,处五千元以上二万元以下的罚款[9]。如此宽松的法律责任,对于一个企业是没有任何约束力的。GMP规范是制药企业应遵从的最低标准,它肩负着广大人民用药安全的重担,如果制药企业随意践踏GMP规范,那么必须从行政处罚和市场约束两个层面来加大对企业的违规成本。

2.3 在生产企业方面推行GMP在某种程度上是企业生存发展的需要,企业推行GMP的主动性还有待于进一步提高[10]。严格的遵守GMP规范是需要成本投入的,它是与企业的经济效益背道而驰的,当产品质量和成本产生冲突时,个别企业还存在重成本、轻质量的现象,或者企业只是在最低限度上维护GMP的运行。按照现行的《药品生产质量管理规范认证管理办法》,《药品GMP证书》的效期为5年,药品生产企业应在有效期届满前6个月提出复审请求,然后再进行现场检查,这使得一些企业存在为了认证而认证重认证,轻管理 [11]的现象。遵守GMP规范属于企业的日常管理,不是一朝一夕所能完成的。因此,一个企业GMP水平的高低也有赖于质量文化的积淀。

2.4 在监管部门方面在现行的GMP认证框架下,企业和检查员都养成了一种惰性,条款是检查企业是否符合GMP的唯一标准,现场检查方案是检查的唯一形式,从而形成了GMP检查工作进一步深化提高的障碍[12]。在GMP检查员的选拔制度上,目前中国检查员多是从药监部门和药检所临时抽调的,虽然也经过了适当的培训,但他们多不具备制药生产的专业知识和实践经验,还难以从药品质量和效性的角度来发现问题。在GMP检查员的数量上,数据库中的GMP检查员人数为2700多名,全部为兼职人员。截至到2008年,50岁以下、理论上可调用的检查员有1800多名。近10年中参加过一次以上药品GMP检查的仅800多人,占数据库中人数 28.5%[13],监管力量的不足和分散阻碍了GMP检查水平的提高。

 

3 欧盟GMP现场检查对我国的启示    随着我国新版GMP即将颁布实施,在认证标准上我们与欧盟几乎一致,但我们还需不断营造GMP成长的外围环境。如在新版GMP的基础上,要发布更多的指南文件来指导企业准确地理解和推进GMP;要促进监管部门与生产企业的交流沟通,监管部门要明确阐述GMP监管理念;要建立更加科学有效的监管机制,做好GMP现场检查和注册工艺核查的有机结合[14];要建立专职的检查员队伍[15]并引入有实践经验的企业人员;要注重对企业质量体系的检查而非单纯的产品检查;要加大对GMP违规企业的惩处力度等。

来源:《中国药事》2011年第02期  作者:魏传波;颜丽萍;窦学杰;
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